kk44kk.cn 叶枫说明：马尔尼菲篮状菌病的临床特征及诊治进展

作家：叶枫单元：广州医科大学从属第一病院呼吸与危重症医学科 广州呼吸健康盘问院 呼吸疾病国度要点实验室 国度呼吸系统疾病临床医学盘问中心kk44kk.cn，国度呼吸医学中心

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一、马尔尼菲篮状菌病的流行病学

马尔尼菲篮状菌病（Talaromycosis，TSM）是由马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM）引起的一种严重侵袭性真菌病，东南亚的步地、温度和湿度适应马尔尼菲篮状菌的滋长养殖，因此该病的主要流行区域位于东南亚，我国华南地区（广西、广东、香港等）是我国高发地区，常见于艾滋病患者。盘问标明CD4+T淋巴细胞<100个/μl是艾滋病患者感染马尔尼菲篮状菌的主要危机成分。比年来，由于高效抗逆转录病毒诊疗（HAART）的无为使用，使艾滋病宿主免疫重建，CD4+T淋巴细胞可复原正常，哄骗圭臬的抗真菌决策诊疗后，预后赫然改善，已不再是艾滋病患者升天的主要原因[3]。可是，越来越多的盘问标明，HIV阴性TSM的发病率呈现出逐年高涨趋势，其流行区域不休扩大。跟着世界多中心盘问的不休开展，除广西、广东外的其他21个省市均接踵有病例说明。国际一些非流行地区，如澳大利亚、比利时、法国、德国、日本、芬兰、阿曼、瑞士、英国及好意思国等国度也出现TSM的报谈。在我国，TSM主要分散在广西和广东[6，7]。Lancet Glob Health杂志在2021年针对TSM这一曾不被嗜好且极易被误诊漏诊的致命性侵袭性真菌病发起全球性号召[2]，旨在引起全球的见谅。

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二、马尔尼菲篮状菌病的发病趋势及特征

TSM曾被觉得是艾滋病患者的甘休性疾病。亚洲国度艾滋病东谈主群马尔尼菲篮状菌感染的总发病率为3.6%，其中越南最高（6.4%），其次是泰国（3.9%）和中国（3.3%）。我国艾滋病东谈主群马尔尼菲篮状菌感染率以广东省最高（26.5%），其次为广西壮族自治区（12.5%）（图1）。环境与患者感染马尔尼菲篮状菌密切关连。盘问炫耀，温度对马尔尼菲篮状菌的影响赫然大于温度和大气压力，马尔尼菲篮状菌团结不同感染，温度的影响大于湿度、空气中SO2及大气压力。

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图1  HIV阳性TSM患者的流行病学

盘问发现，自2017年开拔点，HIV阳性患者TSM的发病率有下落趋势（图2），而HIV阴性患者中，TSM报谈的病例数却慢慢增多。系统文件及我国多中心纪念性盘问分析发现：全球对于HIV阴性TSM患者的文件报谈从1994年开拔点有逐年加多趋势，2010年以后加多更为赫然（图3A、3B），而我国则是从2000年开拔点HIV阴性TSM患者的文件报谈才有逐年加多的趋势。HIV阴性TSM患者全球流行区域与既往文件报谈的HIV阳性TSM患者基本相同，主要麇集在东南亚，占比98.46%（图3C）；南好意思洲、北好意思洲、大洋洲、欧洲均有散在病例报谈。3名澳大利亚东谈主、1名法国东谈主、2名日本东谈主和3名好意思国东谈主在确诊TSM之前，曾有东南亚（如中国南部、越南和泰国）旅行、居住或职责史。而巴西、土耳其、英国和好意思国出现少数原土感染病例，患者无流行地区战役史或居住史。在我国20个省份及自治区均有HIV阴性TSM病例报谈，主要流行区域为广西（57.73%）、广东（18.87%）、香港（5.63%）、福建（3.44%）。

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图2  HIV阳性TSM患者的年发病趋势

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图3  HIV阴性TSM患者的流行病学

在HIV阳性TSM患者中，男性占比接近80%，远高于女性，何况以中后生患者居多。在HIV阴性TSM患者中：男性占比57.1%，女性占比42.9%；年事中位数为32岁，年事分散边界为3个月到77岁，以18～59岁年事段最常见（图4A）。其中婴幼儿（0～3岁）占比13.21%，学龄前儿童占比1.65%，青少年占比2.39%，成东谈主（≥18岁）占比65.14%（表1）。从行状分散来看，不管男性照旧女性患者，均以务农最为常见，这可能与农民需时常战役零落作物，加多其暴露风险考虑。

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图4   HIV阴性TSM患者的临床特质

表1  545例HIV阴性TSM患者的东谈主口统计学贵府

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Data was showed as number and percentage. Abbreviations: TSM=Talaromycosis.

HIV阳性TSM患者常急性起病，发达为高热且症状重、病程短、血培养阳性率高，加之既往临床对HIV阳性宿主感染马尔尼菲篮状菌的嗜好，易于会诊[10]。与HIV阳性TSM患者不同，HIV阴性TSM患者CD4+T淋巴细胞数目正常，致使无任何基础疾病，其临床发达复杂千般，且清寒特异性，发烧每每不是主要症状，临床发达不典型，病情反复，病程较长，主要发达为多器官功能毁伤致使衰退，出现全身多发溶骨禁绝、肝脾大、全身多发淋趋承肿大，常易被误诊为结核、肺炎、淋巴瘤偏执他恶性肿瘤并全身多发淋趋承升沉等[12]。加之咫尺临床对HIV阴性TSM的临床发达、易感成分、发病机制等毅力严重不及，极易被误诊误治（误诊率高达46%），抓续感染时刻长（最长可达5年以上），播散感染率（73.0%）及复发率（26.0%）均较高，升天率（44.4%）[4， 13]赫然高于HIV阳性TSM患者（24.5%）。

表2  HIV阳性TSM患者的临床特质

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系统文件温习及多中心纪念性盘问发现（图5）：50.8%的HIV阴性TSM患者团结基础疾病，共发现HIV阴性TSM患者团结的基础疾病有89种，其中抗IFN-γ抗体阳性关连的成东谈主起病免疫颓势详尽征是HIV阴性TSM患者最常见的基础疾病及免疫颓势疾病。名次前15位的常见基础疾病分别是：抗IFN-γ抗体阳性所致的成东谈主起病免疫颓势详尽征（17.98%）、自己免疫性疾病（17.43%）、糖皮质激素和/或免疫遏制剂永久使用（11.93%）、恶性肿瘤（9.36%）、原发性免疫颓势（8.07%）、糖尿病（7.01%）、器官移植（5.87%）、广大手术或创伤（4.04%）、高血压（3.48%）、乙型病毒性肝炎（2.56%）、噬血细胞详尽征（2.20%）、慢性结巴性肺疾病（1.28%）、心血管疾病（1.10%）、支气管延迟症（0.92%）、特发性CD4+T细胞减少症（0.92%）（图6）。自己免疫性疾病中最常见的类型是系统性红斑狼疮，占31.30%；其次为Sweet′s详尽征，占18.26%。恶性肿瘤中以血液系统恶性肿瘤最为常见，包括白血病（27.08%）、淋巴瘤（27.08%）。原发性免疫颓势病又以CD40配体颓势详尽征即高IgM详尽征（26.53%）最为常见，其次是低丙种球卵白血症（16.33%）、STAT-1显性突变（10.02%）及高IgE详尽征（10.02%）。

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图5  HIV阴性TSM患者的基础疾病谱

不同时代段基础疾病谱存在显耀相反（图6）：1985—1999年、2000—2010年和2011—2019年，发现三个不同期期的主要潜在基础疾病谱显耀不同。在1985—1999年、2000—2010年这两个时刻段，仅有8例抗IFN-γ抗体阳性患者被报谈。而在2011—2019年，最常见的潜在基础疾病是抗IFN-γ抗体引起的疾病、自己免疫性疾病、PIDs、糖皮质激素和/或免疫遏制诊疗以及恶性肿瘤。

以上数据标明：HIV阴性TSM会诊病例数目越来越多，可能与临床对HIV阴性宿主感染马尔尼菲篮状菌毅力的晋升，原发性及继发性免疫颓势疾病筛查及会诊妙技如基因检测和免疫会诊格式的进展，新式免疫颓势疾病的发现，以及糖皮质激素、免疫遏制剂、肿瘤放化疗等诊疗加多考虑，举例由抗IFN-γ抗体引起的成东谈主发病的免疫颓势详尽征、多种原发性免疫颓势疾病、多种生物靶向及免疫诊疗药物。

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图6  HIV阴性TSM患者不同时代段基础疾病谱特质

HIV阴性TSM患者常存在混杂感染，尤其是胞内菌，使临床病情愈加复杂多变，加多了诊治难度。其中值得见谅的是分枝杆菌混杂感染，包括结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌，此外还有念珠菌、曲霉、鼠伤寒梵衲氏菌、病毒等（图7），举例马尔尼菲篮状菌团结隐球菌或曲霉感染等，在临床均不稀有。

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图7  HIV阴性TSM患者不同时代段基础疾病谱特质

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三、马尔尼菲篮状菌病的危机成分

HIV感染及艾滋病患者是马尔尼菲篮状菌感染公认的最主要危机成分。可是，比年盘问发现，在HIV阴性宿主中抗IFN-γ自己抗体详尽征、器官移植受者、血液系统恶性肿瘤及使用抗肿瘤靶向药物者、特发性CD4+T细胞清寒者以偏执他免疫颓势患者也慢慢受到见谅。

本课题组前期开展了一项TSM患者抗IFN-γ自己抗体的盘问，接管ELISA检测血清中抗自己IFN-γ抗体，与健康者比较，马尔尼菲篮状菌感染患者血清中含有高滴度水平的抗IFN-γ抗体，相反具有显耀性。经Logistics回首分析发现，高滴度的抗IFN-γ抗体是HIV阴性宿主感染马尔尼菲篮状菌的孤独危机成分（图8A）。同期亦然HIV阴性TSM患者是否团结感染的孤独危机成分（图8B）。

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图8  HIV阴性TSM患者出现马尔尼菲篮状菌感染及双重或多重感染危机成分分析

此外，咱们还见谅了高IgE详尽征团结TSM，发当今个别TSM患者中，每次出现急性感染时，患者除了发烧、肺部暗影，其通盘的炎症见解（包括白细胞、中性粒细胞及降钙素原）均显耀升高，另外，患者的嗜酸粒细胞也显耀升高。通过追想发现，部分患者的IgE真是高达5000 mg/L以上。进一步检测发现患者IL-17水平显耀下落，STAT3基因位点发生突变（图9），家系基因分析发现，高IgE详尽征在部分患者中具有家眷遗传性情。咱们通过文件温习及纪念性盘问共发现12例高IgE详尽征团结马尔尼菲篮状菌感染患者。

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图9  高IgE详尽征团结马尔尼菲篮状菌感染STAT3基因位点图

咱们通过多中心临床纪念性盘问对HIV阴性TSM患者的实验室检测进行描写，发现HIV阴性TSM患者的白细胞、中性粒细胞、C响应卵白、降钙素原、血千里等炎症见解显耀升高，且常伴有低血红卵白。在免疫学方面，患者IgG升高，IgA和IgM无赫然变化，但部分患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞数目下落（表3）。

表3  104例HIV阴性TSM患者的实验室检查拆伙

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四、马尔尼菲篮状菌病的影像学特征

TSM的影像学发达多种千般。病例1：患者53岁，主诉反复咳嗽、发作性喘气5月余，加剧伴发烧5 d。临床发达莫得特异性，肺部影像学可见多发结节，有些结节围聚胸膜下，但无赫然晕征，有大片实变影，其中可见支气管景观。纵隔窗可见结节及实变影，并未出现赫然增强（图10）。

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图10  TSM患者肺部影像学发达

病例2：女性患者，62岁，反复咳嗽、咯血6年，加剧1年。胸部CT可见轻度支气管延迟，肺部病灶不赫然，仅有散在的一些小结节样改换及部分粟粒结节（图11）。肤浅咱们觉得这即是支气管延迟团结感染，更多会计议排查结核菌、NTM及诺卡菌，但此例患者BALF培养及BALF NGS均辅导马尔尼菲篮状菌。

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图11  TSM患者肺部影像学发达

病例3：男性患者，50岁，反复咳嗽、咳痰2月余，胸痛1个月，发烧2周。胸部CT示右上肺大片实变影，其内可见支气管景观，且出现坏死，肺结构禁绝，下肺有大片散在斑片影（图12）。

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图12  TSM患者肺部影像学发达病例4：女性患者，51岁，右锁骨上窝肿物10月余，咳嗽1月余。胸部CT可见肺部暗影，锁骨上肿大淋趋承（图13），同期检测到马尔尼菲篮状菌和曲霉；组织培养辅导为混杂性真菌感染。

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图13  TSM患者肺部影像学发达病例5：男性患者，39岁，头痛1小时，无太多症状。体检发现肺部多发结节影2月余，可见空泛，内有一不轨则物（图14）。经皮肺穿刺活检辅导马尔尼菲篮状菌和隐球菌，确诊为混杂感染。

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图14  TSM患者肺部影像学发达病例6：男性患者，19岁，反复发烧、咳嗽、咳痰5月余。胸部CT见右下肺大片实变影，中间有支气管景观（图15），培养和组织活检均证据为马尔尼菲篮状菌，后续累及气谈，导致气谈软化和塌陷，预后不良。

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图15  TSM患者肺部影像学发达病例7：男性患者，21岁，反复咳嗽、咳痰、发烧2年。胸部CT可见双肺散在结节状暗影，既往曾会诊结核，但在左上肺有一广大的厚壁空泛，内壁不光整（图16），该患者是马尔尼菲篮状菌和曲霉的混杂感染。

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图16  TSM患者肺部影像学发达关连文件也辅导，TSM的影像学既不错发达为肺内多发结节，也不错有多发空腔样改换，还不错伴有双侧胸腔积液，致使引起播散性感染，导致腹腔淋趋承肿大，脾大，脾内多发低密度病灶（图17）。未必PET-CT奏凯讨教肺癌、癌性淋巴管炎、纵隔淋趋承升沉，或奏凯讨教疑似淋巴瘤。

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图17  TSM患者影像学发达马尔尼菲篮状菌不错引起溶骨性病变。感染性疾病引起溶骨性禁绝及坏死并未几见，包括马尔尼菲篮状菌、诺卡菌、放线菌、分枝杆菌等的感染，尤其是NTM。咱们曾有一例年青女性患者，运行会诊马尔尼菲篮状菌，经由诊疗，肺部及原有的皮肤病灶显耀改善，但患者突发腰痛，就诊时已无法走路（图18）。后经腰椎穿刺活检及组织培养和病理证据既有马尔尼菲篮状菌，又有堪萨斯分枝杆菌。抗感染诊疗后果不睬思，患者出现截瘫，后续积极抗感染及手术诊疗。咱们既往可能不太见谅感染性疾病累及的骨性病变，而马尔尼菲篮状菌，尤其是HIV阴性马尔尼菲篮状菌，值得咱们更多见谅。

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图18  HIV阴性TSM患者溶骨禁绝影像学发达从上述病例的影像学不错看到，TSM的影像学发达多种千般，包括大片实变、结节、磨玻璃改换、粟粒样病变、肺门或纵隔淋趋承肿大、胸腔积液、空泛、坏死，以及细菌性肺脓肿，内壁光滑，致使有气液平面，这与咱们既往所毅力的真菌影像学特征有所不同。盘问炫耀，大部分HIV阳性患者胸部影像学发达样子千般，45.6%发达为斑片状浸润影或局限性肺实变，较少酿成空泛病灶（8.0%）。HIV阴性TSM患者胸部影像学发达与HIV阳性患者相同，主要发达为肺部浸润影伴或不伴间质性改换，亦常出现胸腔积液。

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五、马尔尼菲篮状菌病的气管镜下发达

TSM气管镜下发达与其他霉菌有所不同。咱们既往在气管镜下所见霉菌感染多数有结节、伪膜、溃疡，致使焦痂，但TSM累及气谈时，肤浅可见气谈内壁光滑的隆起结节（图19）。值得细心的是，曾报谈一例HIV阴性宿主因感染马尔尼菲篮状菌后出现气谈融化。近期从外院转来我院一例患者，咱们在抢救时发现患者心包中有重大军团菌。该患者在外院也曾计议是IgG4关连疾病，但患者可能有独特病原菌的混杂感染，导致病情急巨变化。

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图19  HIV阴性TSM患者气管镜下发达

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六、与其他疾病的辩别会诊及检测关节HIV阴性宿主的TSM在会诊方面存在一定选藏，不但要与非结核分枝杆菌、结核（肺结核、淋趋承结核、骨结核等）偏执他真菌感染相分辩，还应与肿瘤（如淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤等）、败血症、成东谈主Still病、Sweet详尽征等相辩别。TSM也可与Sweet详尽征混杂存在。比年有学者通过ELISA关节检测血清、血浆或尿标本中马尔尼菲篮状菌的抗原和抗体。在国内，咱们也开展了一系列临床盘问，假阳性率、假阴性率等见解尚可。也有学者针对马尔尼菲篮状菌不同的分子会诊关节进行了比较。一项聚会分析炫耀，快速会诊马尔尼菲篮状菌的总明锐性约为80%，特异性相对较高，不错达到90%以上。而mNGS本领也显耀晋升了TSM的会诊率，一方面，mNGS本领不错镌汰会诊时刻，获取拆伙的时刻较惯例培养更快，何况在BALF和皮肤组织中的阳性率更高，也不错早期会诊低序列数的马尔尼菲篮状菌感染。

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七、马尔尼菲篮状菌的生物学特征及组织病理无菌体液及组织培养照旧会诊马尔尼菲篮状菌的金圭臬。该菌是温度明锐的双相真菌，菌落呈绒毛丛状，并向培养基等分泌葡萄酒样红色色素，是坚硬该菌的蹙迫特征；显微镜下可见帚状枝（图20）。骨髓和淋趋承培养的阳性率最高，可达100%，其次是皮肤组织（90%）和血液（76%）。无菌性体液除了血培养，还应见谅胸腔积液及骨髓的培养。

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图20  马尔尼菲篮状菌双相温度培养发达HIV阳性与HIV阴性TSM患者的组织病理学特征有所不同。HIV阳性患者，无响应性坏死，病变部位充满了病原菌；HIV阴性患者活菌数目比较少，肤浅发达为慢性化脓性肉芽肿性改换，可见重大中性粒细胞浸润（图21），但可能是病原菌较少的原因，莫得教学的病理科大夫容易漏诊。

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图21  马尔尼菲篮状菌病理组织学表当今1000倍油镜下，不错看到在巨噬细胞内有一些圆形、卵圆形的真菌孢子，荚膜折光比较赫然（六胺银染色），中心常有玄色小点，见香肠状体和横隔（图22）。在组织病理上，易与组织胞浆菌相浑浊。因此，必要时需要连合分子生物学以及培养拆伙进行辩别。

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图22  马尔尼菲篮状菌病理组织学发达

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八、马尔尼菲篮状菌病的诊疗对HIV阳性TSM的诊疗，关连指南和共鸣多保举运行指点诊疗赐与两性霉素B，如若两性霉素B不耐受，也可赐与伊曲康唑或伏立康唑诊疗。在指点诊疗阶段，早期盘问提议赐与两性霉素B，觉得奏凯用伏立康唑或伊曲康唑，患者的病死率可能会高一些。也有盘问觉得伏立康唑能更快地改善患者症状，自后果也较为理思。改日也需要更多的盘问进一步探讨。如若患者免疫功能低下、累及神经系统（如TSM关连脑膜炎），笔者觉得两性霉素B可能更有保险，这也需要更多的循证医学笔据。2021年艾滋病诊疗指南对HIV阳性TSM的诊疗保举见表4。表4  艾滋病诊疗指南（2021）中对于HIV阳性TSM患者的诊疗提议

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尽管《国度抗微生物诊疗指南》《热病：桑福德抗微生物诊疗指南》等皆赐与了相应的保举（表5），但指点诊疗大体上主要提议两性霉素B脂质体或两性霉素B脂质体复合物，缺憾的是，咫尺咱们国度还莫得真确的脂质体。两性霉素B包括了四种剂型，分别是单体、胶质分散体、脂质体和脂质体复合物。在诊疗重症患者时，咱们但愿多烯类药物能在短期内快速达到看护剂量，而其疗效是由积存剂量所决定。改日安必松如若能在我国上市，此类患者可能会有更多获益。表5  《国度抗微生物诊疗指南》《2022年热病：桑福德抗微生物诊疗指南》中对于TSM的诊疗提议

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九、小结

HIV阴性患者TSM的发病率有所加多，我国以广东、广西多见，福州、湖南、温州等地亦有病例报谈。该病多见于男性，临床以咳嗽咳痰、发烧、羸弱多见，易累及淋趋承、皮肤。患者免疫见解可见IgG赫然升高，CD4+、CD8+T细胞减少。需要见谅的是，此类患者的抗IFN-γ抗体升高，这对其改日的诊疗及预后将会产生很大影响。TSM影像学无特异性，可发达为斑片实变影、多发结节、空泛、脓肿、胸腔积液，会诊有赖于微生物学和病理学，病理组织中活菌数目较少。针对该病，咫尺尚无圭臬的诊疗决策。

参考文件

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